VITAMINA D: DA VITAMINA AD ORMONE

 

VITAMINA D: DA VITAMINA AD ORMONE 

Introduzione

La vitamina D appartiene, insieme alle vitamine E, A e K, al gruppo delle vitamine “liposolubili”, a causa della sua struttura chimica che la rende idrofoba. A differenza delle vitamine idrosolubili, quelle liposolubili possono accumularsi nei tessuti dando origine a fenomeni di tossicità.

La scoperta della vitamina D prese le mosse dall’ osservazione che i bambini affetti da rachitismo (scarso sviluppo osseo) guarivano  quando esposti alla luce ultravioletta e dagli studi sull’ attività antirachitica  dell’ olio di fegato di pesce. Questi studi fecero ipotizzare l’ esistenza di un fattore endogeno stimolato da un fattore esterno (i raggi UVB) e di un fattore esogeno          (all’ interno dell’ olio di fegato di pesce) che in qualche modo stimolasse la crescita dell’ osso. In entrambi i casi questo fattore si rivelò essere la vitamina D.

Forme

La vitamina D si può trovare in una forma di origine vegetale  l’ ergocalciferolo, o vitamina D2, il quale si forma da una provitamina, l’ ergosterolo, in seguito ad irraggiamento ultravioletto; ed in forma di origine animale, colecalciferolo o vitamina D3.

La vitamina D3 si forma nei tessuti animali a partire dal  7-deidro-colesterolo, presente nell’ epidermide, e convertito in vitamina D3 dai raggi ultravioletti. In sostanza il tanto demonizzato colesterolo è il precursore della vitamina D3 (ma anche degli ormoni steroidei!).

Attivazione

Il colecalciferolo e l’ ergocalciferolo però non sono le forme biologicamente attive della vitamina. Una volta che il colecalciferolo è stato prodotto a  livello della pelle, deve subire due trasformazioni enzimatiche di idrossilazione: la prima al livello del fegato dove viene trasformato in   25- idrossi-colecalciferolo ed una seconda al livello dei reni dove viene trasformato in 1,25-diidrossi-colecalciferolo o calcitriolo (da questo momento verrà chiamato 1,25-(OH)2-D3).

1,25-(OH)2-D3 è la forma biologicamente attiva che viene immagazzinata nei reni. E’ importante sottolineare la grande capacità di regolazione che ha il nostro corpo: quando i livelli ematici di calcio sono troppo elevati si ha la conversione al livello renale nella forma inattiva di 24,25-diidrossi-colecalciferolo.

Assorbimento intestinale

L’ assorbimento della vitamina D di origine alimentare avviene insieme e come quello dei grassi alimentari: attraverso la formazione di micelle date dalla combinazione dei prodotti della  digestione dei lipidi e dei sali biliari.

Allo stesso modo dei lipidi  avviene anche il trasporto dalle cellule intestinali al flusso sanguigno, ovvero grazie alla formazione dei chilomicroni (particelle lipoproteiche che dall’ intestino raggiungono il flusso ematico passando attraverso il sistema linfatico). Per questo motivo è buona abitudine, per ottimizzarne l’ assorbimento, associare  l’ integrazione ad una fonte lipidica.

Funzioni biologiche della vitamina D

E’ opinione comune che la vitamina D aumenti la deposizione di calcio osseo. Sarà poi vero?

Il ruolo biologico della vitamina D e quello di promuovere l’ assorbimento intestinale ed il riassorbimento renale del calcio, mobilizzare il calcio  dalle ossa, stimolare il differenziamento di alcuni tipi di  cellule ed inibire la proliferazione di altre.

Quindi la risposta è NO la vitamina D non stimola la deposizione di calcio ma l’ assorbimento intestinale!

Senza entrare nei dettagli molecolari dei meccanismi di interazione della vitamina D con recettori e  altro, cercherò in breve di spiegare come la vitamina D influenzi l’ omeostasi del calcio.

 

Omeostasi calcica

La calcemia ha un range di normalità tra 9 e 11 mg/dl. Il 40% del calcio plasmatico è legato a proteine, il restante 60% è così ripartito: 10% legato ad acidi organici ed inorganici ed il 50% in forma ionica. Quest’ ultima è la forma fisiologicamente attiva.

L’ equilibrio ematico dei livelli del calcio è regolato molto finemente e richiede l’ azione di tre attori: paratormone (PTH), calcitonina (CT) e la nostra 1,25-(OH)2-D3.

Regolazione

Il PTH è un ormone prodotto dalle ghiandole paratiroidi ed ha un’ azione ipercalcemizzante; la CT invece viene prodotta dalla tiroide e dalle paratirodi ed ha un effetto opposto ovvero ipocalcemizzante.

Quando i livelli di calcio nel sangue diminuiscono viene rilasciato il PTH.

Il PTH agisce a livello dei reni inducendo la sintesi renale di 1,25-(OH)2-D3.

L’ 1,25-(OH)2-D3 agisce al livello intestinale inducendo la sintesi di una proteina CaBP (Calcium Binding Protein) che legando gli ioni calcio   all’ interno delle cellule ne favorisce l’ ingresso dal lume intestinale.

Infatti in ASSENZA di vitamina D attiva, il meccanismo di ingresso del calcio negli enterociti è saturabile: oltre una certa quantità di calcio i canali per il suo ingresso si chiudono.

Il 1,25-(OH)2-D3 invece li MANTIENE aperti.

IL PTH inoltre agisce a livello dei tubuli renali promuovendo il riassorbimento di calcio e l’ eliminazione del fosforo ed a livello dell’ osso inducendo un tipo cellulare, gli osteoclasti, a solubilizzare la matrice minerale dell’ osso liberando il calcio.

Per contro, quando i livelli del calcio ematico aumentano, la calcitonina agisce all’ opposto: stimola la formazione dell’ osso, l’ escrezione renale di calcio e la formazione della forma inattiva di vitamina D il   24,25-(OH)2-D3.

La vitamina D è un ormone

L’ 1,25-(OH)2-D3 agisce di fatto come un ormone ovvero un messagero chimico che trasmette informazioni tra una cellula ed un’altra o tra gruppi di cellule. L’ azione dell’ 1,25-(OH)2-D3 si esplica attraverso l’ attivazione della trascrizione di almeno un centinaio di geni.

Il tutto avviene grazie al legame della vitamina D al suo recettore VDR (Vitamin D Receptor). Questo è un recettore nucleare che una volta legato alla vitmina D (e in realta anche ad un altro recettore chiamato RXR) si lega a specifiche porzioni di DNA attivando la trascrizione genica.

Il VDR non si trova solamente al livello delle cellule intestinali (dove abbiamo visto la vitamina D stimola l’ assorbimento del calcio) ma anche in altri organi come il cuore, il cervello, la pelle, il muscolo scheletrico, gonadi, seno, prostata ma anche in le cellule del sistema immunitario.

Inoltre  i geni espressi dipendono anche al tipo cellulare: tipi cellulari diversi esprimono geni diversi. Inoltre sono da considerare anche i polimorfismi (variabilità nelle popolazione nella seguenza di un gene) che riguardano il gene  per il VDR: questo significa che non siamo tutti uguali nella risposta alla vitamina D in quanto a parità di concentrazione sierica alcuni soggetti possono rispondere meno di altri (per via di differenze nel recettore VDR). Una concentrazione alla quale corrisponde la massima attività vitaminica per alcuni soggetti, potrebbe essere assolutamente inadeguata per altri.

E’ stato anche visto che alcune cellule hanno degli enzimi in grado (al pari del rene) di trasformare la vitamina D, localmente, nella sua forma attiva o in isoforme (alcune di queste hanno una capacità di legame al VDR inferiore rispetto 1,25-(OH)2-D3).

Vista la grande quantità di interazioni e di organi bersaglio, la vitamina D è stata, ed è, molto studiata per quanto riguarda la su applicazione in molte patologie.

Vitamina D sistema immunitario

Una delle funzioni biologiche della vitamina D è quella del differenziamento e della proliferazione cellulare.

Abbiamo visto che il recettore VDR è espresso anche in alcune cellule immunitarie.

E’ stato ampiamente dimostrato che cellule dell’ immunità innata come i macrofagi (ma anche altre cellule come i cheratinociti della pelle, cellule epiteliali polmonari, trofoblasto della placenta) presentano sia il VDR che l’ enzima 1-alfa-idrolasi che attiva la vitamina D. Praticamente quando i macrofagi incontrano un patogeno (gli esperimenti iniziali sono stati fatti con Mycobacterium tuberculosis ) la vitamina D viene convertita in forma attiva, si lega al recettore e da inizio alla sintesi di una proteina antibatterica la Calecitidina. Questo meccanismo avviene anche  nei cheratinociti in seguito a ferite della pelle.

La vitamina D inoltre  riduce la maturazione delle cellule Presentanti  l’ Antigene (dendritiche e macrofagi) ai linfociti T e B e quindi modula la risposta immunitaria adattativa. Inoltre ha un’ azione diretta e  regolatoria sulla proliferazione e il differenziamento dei linfociti B e  sulla produzione di anticorpi. In linea generale la vitamina D ha una funzione inibitoria.

La vitamina D  inibisce la produzione di alcune citochine pro infiammatorie come  IL-2 e IL-12 (IL-12 induce lo sviluppo dei TH1)  da parte dei macrofagi e di  INF- gamma da parte dei TH1 e riduce la differenziazione dei TH-17.

Quest’ ultimo tipo cellulare si è visto essere fortemente correlato nella genesi delle patologie autoimmuni. Per essere attivato ha bisogno  dell’ IL-23 prodotta dai macrofagi. La vitamina D riduce il rilascio di IL-23 modulando in senso inibitorio i processi autoimmuni. Inoltre riduce anche il rilascio di IL-17a da parte dei TH-17.

In poche parole l’ effetto è una riduzione dell’ attività dei TH1 e TH17.

Un’ ulteriore ruolo della vitamina D è anche il mantenimento  dell’ omeostasi immunitaria attraverso la protezione di cellule ad attività regolativa: le cellule T-reg.

Stato dell’ arte

Attualmente abbiamo a disposizione solo studi su modelli animali che dimostrano i benefici dell’ 1,25-(OH)2-D3 e di suoi analoghi nel trattamento delle infezioni e delle patologie autoimmuni.  Per quanto riguarda la psoriasi invece sia l’ 1,25-(OH)2-D3 che i suoi analoghi (calcipotriolo, maxacalcitolo) sono approvati clinicamente. L’ uso topico dell’ 1,25-(OH)2-D3 e di suoi analoghi potrebbe essere anche utile nel trattamento del cancro alla pelle NON MELANOMA ma ad oggi mancano studi randomizzati controllati.

Per quanto riguarda il ruolo preventivo sulle patologie cardiovascolari si è visto che topi che non esprimono a livello delle cellule cardiache il recettore VDR (per la vitamina D) e l’ 1-alfa-idrolasi (l’ enzima che converte la vitamina D nella forma attiva) soffrono di ipertensione ed hanno livelli aumentati di angiotensina2. Inoltre vi sono anche diversi studi epidemiologici che correlano il rischio cardiovascolare con la riduzione dei livelli di1,25-(OH)2-D3.

Bassi livelli di 1,25-(OH)2-D3 si sono riscontrati negli obesi, soggetti anche maggiormente predisposti allo sviluppo di insulino resistenza e diabete mellito. Il VDR è presente nelle cellule beta pancreatiche, le cellule che producono l’ insulina, e l’ 1,25-(OH)2-D3 ne promuove la secrezione. Diversi trial clinici condotti su soggetti  prediabetici suggeriscono che si possano avere dei benefici dall’ assunzione di vitamina D per quanto riguarda lo sviluppo di diabete franco (diabete vero e  proprio).

Per quanto riguarda l’ attività antitumorale, attualmente i modelli animali e le colture cellulari in vitro sono molto promettenti sulla capacità della vitamina D di ridurre la proliferazione cellulare e le metastasi. I meccanismi sono numerosi e vanno              dall’ inibizione di proteine regolatorie del ciclo cellulare, l’ inibizione di fattori di crescita, induzione dell’ apoptosi (morte cellulare programmata), prevenzione  dell’ angiogenesi e stimolazione della riparazione del DNA.  Alcuni studi osservazionali suggeriscono un probabile beneficio della supplementazione di vitamina D nel cancro al colon e al seno.

Purtroppo ad oggi mancano studi controllati randomizzati per quanto riguarda le patologie esposte.

Ci sono pochi dubbi, invece in ambito scientifico, che adeguati livelli di vitamina D sono necessari per prevenire il rachitismo e l’ osteomalacia (fragilità ossea dovuta a scarsa mineralizzazione, le ossa diventano “morbide”). La vitamina D ha un effetto diretto e indiretto nello sviluppo dell’ osso, effetto importante per prevenire il rachitismo nello scheletro in sviluppo e l’ osteoporosi nello scheletro in età avanzata.

 

Fonti di vitamina D

Le fonti sono due: la luce del sole con i suoi raggi ultravioletti e le fonti alimentari.

L’ esposizione ai raggi solari senza l’ uso di filtri è sufficiente a coprire il fabbisogno giornaliero di vitamina D nella maggior parte dei casi. Esporsi dai 2 ai 3 giorni a settimana alla luce solare è sufficiente per sintetizzare tutta la vitamina D necessaria a prevenire carenze. L’ uso di una protezione solare, anche leggera SPF 10, riduce la conversione del  7-deidro-colesterolo in vitamina D3 anche del 90%. Quindi è importante non esporsi protetti. La sintesi massima di vitamina D si ha con una esposizione di soli 10-15 minuti avendo mani, braccia e viso scoperti. Oltre questo tempo entrano in gioco meccanismi di degradazione della vitamina D3 per cui esporsi oltre non da alcun beneficio addizionale.

I soggetti di colore o scuri di carnagione  devono esporsi per più tempo in quanto la melatonina ha un effetto di filtro. Attenzione anche per chi vive in città con un alto inquinamento atmosferico in quanto anche le particelle inquinanti hanno un effetto filtrante i raggi UVB. Inoltre con     l’ avanzare dell’ età si riduce il tasso di conversione del 7-deidro-colesterolo in vitamina D3.

Le fonti alimentari di vitamina D sono poche e quasi tutte di origine animale. Le più ricche sono l’ olio di fegato di pesce ed i pesci grassi (sgombro, salmone, aringa, acciuga). Altre fonti minori sono le uova (il tuorlo), il burro, il latte ed alcuni formaggi. Inoltre è possibile, e sicuramente da prendere in considerazione in un piano dietetico ben formulato, l’ uso di cibi fortificati come cereali per la colazione, latte vaccino (negli USA il latte  deve essere per legge fortificato con vitamina D), latte di soia, barrette. Una fonte non animale di vitamina D2 è rappresentata dai funghi essiccati al sole o comunque, anche artificialmente, sottoposti a UVB.

 

Livelli di assunzione 

Lo stato nutrizionale riferito alla vitamina D si valuta misurando i livelli plasmatici di 25-OH-D3. Il range di normalità va da 20 ng/ml a 50 ng/ml.

Valori al di sotto dei 20 ng/ml richiedono un eventuale supplementazione mentre  valori compresi tra 20 ng/ml  e 50 ng/ml        nell’ adulto sano sono da considerarsi sufficienti. Nell’ anziano invece il valore deve essere trattato, qualora inferiore ai            30 ng/ml, per portarlo a livelli superiori. Valori inferiori ai 30 ng/ml, si è visto nei soggetti  da 70 anni in su, sono correlati ad un maggior rischio  di fratture e deterioramento della funzione muscolare.

I valori di normalità possono arrivare anche a 100 ng/ml al di sopra dei quali iniziano i disturbi dovuti a tossicità. Benché non ancora disponibili indicazioni cliniche, potrebbe essere opportuno, sotto supervisione e guida  del proprio medico, che i soggetti affetti da patologie autoimmuni portino i livelli plasmatici un po’ al di sopra dei 50 ng/ml almeno tra 60 ng/ml e 80 ng/ml. Considerate infatti che i livelli di riferimento e di assunzione giornaliera sono stabiliti sulla base del minimo valore tale che non si abbiano sintomi da carenza: nel caso della vitamina D sulla salute delle ossa e del metabolismo del calcio.

La dose giornaliera raccomandata è di 15 ug/die (600 U.I.) per l’adulto fino a 70 anni e di 20 ug (800 U.I.) oltre questa età. Nel bambino fino a 3 anni  nel caso in cui venga a mancare una sufficiente esposizione solare è consigliato un apporto dietetico o di integrazione di vitamina D di 10 ug (400 U.I.) che può diventare anche di 15 ug da 3 anni in su e negli adolescenti.

Come detto prima questi sono valori giornalieri che tengono conto solamente del metabolismo del calcio e quindi non tengono conto di tutte le altre potenziali funzioni dell vitamina D. Il LINUS PAULING INSTITUTE raccomanda per i soggetti adulti, ed in particolar modo per i soggetti over 50, un’ assunzione giornaliera di 50 ug (2000 U.I.) quindi ben al di sopra dei valori di riferimento tipicamente raccomandati. Un’ assunzione giornaliera di 2000 U.I. è totalmente sicura nella maggior parte dei casi e non da alcun effetto di tossicità. Alcune fonti portano anche 4000 U.I. come dose massima giornaliera tollerabile priva di tossicità.

Carenza e tossicità

Attenzione a non cadere nell’ errore che di più è meglio: infatti ad elevate dosi aumenta nel plasma la forma inattiva della vitamina D (25-OH-D3) e non la forma attiva 1,25-(OH)2-D3 i cui livelli rimangono invariati. Quando il livello plasmatico di          25-OH-D3 supera i 100 ng/ml cominciano ad insorgere i segni di intossicazione: nausea, vomito, diarrea, ipercalcemia, ipercalciuria (aumento dell’ escrezione urinaria di calcio), nefrocalcinosi e calcificazione dei tessuti molli.

I sintomi da carenza si manifestano quando i livelli plasmatici scendono al di sotto di 5 ng/ml. I segni precoci di carenza sono rappresentati dalla riduzione dei livelli sierici di calcio e fosforo, iperparatiroidismo (le paratirodi lavorano di più perché devono stimolare il rene a produrre la forma attiva della vitamina). Tardivamente insorge osteomalacia, rachitismo nel bambino, deformazioni osee, dolore e debolezza muscolare.

Per approfondimenti:

https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/vitamin-D

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552114000246

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4251419/

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